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5ème Rencontre des parents et futurs parents concernés par le VIH | Christian Schwartz | Essais cliniques et recherche fondamentale | Guérir de l’infection à VIH

Peut-on envisager l’éradication du VIH ? Voici la réponse du chercheur Christian Schwartz

2 novembre 2011 (papamamanbebe.net)

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Christian Schwartz : La question posée est : Peut-on envisager l’éradication du VIH ? Pour poser le problème, je dirai qu’il est double. Il est double parce qu’il repose d’abord sur des données d’épidémiologie. Pour éradiquer un virus, il faut l’éradiquer à l’échelle de la planète. C’est donner accès aux soins à pleins de personnes. Donc ça c’est déjà un premier problème. Le deuxième problème, il est lié aux propriétés du virus. Vous êtes tous conscients que ce virus représente un véritable défi pour les scientifiques, puisqu’il résiste déjà à la vaccination. Très rapidement après sa découverte on a cru, un peu naïvement qu’on aurait un vaccin dans les 3, 4 ans. Malheureusement il s’est avéré que ce virus résistait à toutes formes de vaccination. Il n’a ainsi pas été possible d’éradiquer ce virus via une prévention basée sur la vaccination.

Il faut savoir que c’est une pandémie à l’échelle mondiale et que ⅔ des gens qui sont actuellement porteurs du virus se trouvent dans des continents comme l’Afrique et notamment en Afrique du sud où là, l’accessibilité des soins, telle qu’elle existe en Europe, n’est pas du tout encore d’actualité, même si l’ONUSIDA prévoit, ou entrevoit disons, de grandes avancées dans les prochaines années.

Le deuxième grand problème est lié aux propriétés du virus. Je vais rapidement replacer le cycle du virus. Pour rester simple, notre virus va infecter ces cellules cibles. C’est pour l’essentiel les cellules du système immunitaire, les cellules lymphocytaires de type CD4, mais aussi toutes les cellules de la lignée monocyte macrophage, des cellules qui interviennent dans les défenses immunitaires et qui sont donc très importantes. Depuis quelques années on sait aussi que les cellules souches, à l’origine de toutes ces cellules importantes dans les défenses immunitaires, peuvent aussi être infectées, et être par ailleurs porteurs du virus à l’état latent. Via une reconnaissance de sa cible, donc des récepteurs, les fameux CD4, associés à des corécepteurs qui constituent une deuxième molécule très importante, le virus va pouvoir infecter ces cibles cellulaires. Ces récepteurs ont été baptisés à partir d’acronymes comme les très connus CXCR4 et les CCR5. Quand ces deux éléments sont présents à la surface des cellules, le virus va donc pouvoir fusionner et injecter ce qu’on appelle son matériel génétique ( en l’occurrence sous une forme de molécule dite d’ARN et non pas l’ADN que vous connaissez peut-être un peu plus). C’est pour ça qu’on les appelle des rétrovirus. Ils vont être obligés, pour pouvoir intégrer leur matériel génétique dans le génome de la cellule infecté, de procéder à une synthèse de l’ADN à partir de cet ARN, à partir d’une enzyme que vous connaissez probablement, c’est la réverse transcriptase, puisque les premières molécules qui ont ciblé ce virus, étaient dirigées contre cet enzyme en vue d’inhiber cette étape. Une fois que cette molécule d’ADN a été synthétisée, elle va s’intégrer dans le génome de la cellule hôte et ensuite fonctionner un peu comme les gènes de la cellule normale. C’est un vrai parasite auquel on a à faire qui va utiliser toute la machinerie cellulaire, mais aussi des protéines qu’il va fabriquer par lui-même, pour générer et produire énormément de virus. Et donc après de pouvoir être libéré comme vous pouvez le voir.

Je vous ai représenté sur cette diapositive les principales cibles de la multithérapie, à savoir, la réverse transcriptase et les inhibiteurs de la protéase, qui sont les molécules les plus associés dans le cadre de la multithérapie. Mais il y a aussi depuis quelques années maintenant des inhibiteurs de la fusion. Vous connaissez le maraviroc qui a été évoqué ce matin. C’est notamment un de ces inhibiteurs de co-récepteur et puis depuis très peu de temps, il y a aussi des inhibiteurs de l’intégrase. Tout ça a révolutionné la prise en charge des patients dans les années 95, 96. C’est clairement une année charnière car c’est une révolution dans la prise en charge des patients infectés par le virus. Malheureusement les modèles mathématiques, basé sur la demi-vie des cellules infectées prévoyaient une éradication du virus dans les 3 années qui suivraient. Manque de chance, à l’arrêt de la thérapie chez ces gens-là, en moins de deux semaines on a eu un rebond de la virémie. Ca veut dire qu’on retrouvait le même nombre de virus chez ces patients deux semaines après une interruption thérapeutique qui pouvait être lié à l’apparition d’effets secondaires ou pour des mauvaises observances de traitement. Ca a surtout permis la découverte de quelque chose qu’on n’imaginait pas encore trop bien à l’époque, c’était ce qu’on appelle des réservoirs.

Alors qu’est-ce que c’est un réservoir ? Un réservoir c’est une cellule qui abrite en réalité le virus qui ne va pas être productif comme c’est le cas dans la plupart des cas, mais qui va être dit latent. En effet, il existe des cellules qui vont abriter le virus sous une forme un peu particulière dans le génome de la cellule hôte, dans laquelle ce virus ne va pas s’exprimer. Mais il va rester tapi dans ces cellules sans s’exprimer donc ça pose et ça a posé d’énormes problème parce que ce virus, du coup, n’est plus du tout la cible du système immunitaire et puis il n’est surtout pas la cible de la multithérapie classique, puisqu’il ne produit pas de virus. Il reste terrer, il reste donc à l’intérieur de la cellule. Ca été un énorme challenge, un énorme problème que cette découverte. Et là-dessus, s’est rajouté la mise en évidence d’une autre notion qui est relativement importante, c’est ce qu’on appelle les sanctuaires.

Alors les sanctuaires, qu’est-ce que c’est ? C’est en gros des compartiments à l’intérieur de votre organisme, le cerveau par exemple, qui sont séparés de la circulation sanguine par des barrières, notamment la barrière hémato-encéphalique, et qui pose aussi des problèmes parce que du coup tous les traitements qui sont proposés à l’heure actuelle ciblaient pour l’essentiel les cellules circulantes dans le sang. Hors il s’avère que cette barrière hémato-encéphalique a des propriétés qui fait que certaines drogues qui sont efficaces ne peuvent pas traverser cette barrière, et ne peuvent donc pas cibler des cellules infectées dans le système nerveux central. Il y a notamment une des cibles extrêmement importante que sont les cellules microgliales. Il y a des cellules dans le cerveau qui sont très rapidement infectées et qui constituent d’importants réservoirs pour ce virus. Cette diapositive vous représente les principales cibles en partant des cellules souches qui sont tout en haut. Et après vous avez donc pour l’essentiel les cellules de la lignée monocyte macrophage qui sont représentées ici dont les cellules microgliales dans le cerveau. Mais il y aussi toutes les cellules lymphocytes, TCD4+.

Notre équipe au laboratoire s’est intéressée à un facteur extrêmement important impliqué dans l’établissement et le maintien de la latence du virus. Nous essayons de comprendre comment se fait cette mise en place de la latence. Cette recherche fondamentale peut paraître difficile à comprendre, L’idée en fait, c’est qu’une fois qu’on aura compris comment ça se passe, c’est d’identifier en fait des molécules qui vont permettre de lever justement cette latence. Donc quelque part, de purger les cellules réservoirs, et cela en combinant cette purge à une multithérapie active, et ainsi de réduire en fait le pool de ces cellules réservoirs et donc peut-être un jour éradiquer le virus de l’organisme. Les travaux que je vais vous montrer ici et les prochaines diapositives sont un peu compliquées. Je ne vais pas trop m’appesantir dessus. Notre équipe s’est surtout intéressée à l’importance d’une protéine qu’on appelle CTIP2, Toujours est-il que nous avons réussi à montrer que cette protéine, qui est d’origine cellulaire, va se fixer sur une région particulière du virus qu’on appelle la région promotrice et pouvoir en fait servir de plateforme d’ancrage pour récupérer d’autres molécules qui présentent des activités enzymatiques. Ces activités enzymatiques vont en fait modifier, l’état d’une structure qu’on appelle la chromatine.

La chromatine c’est quoi ? C’est de l’ADN couplé à des protéines. Et elle existe, pour rester simple, sous deux grandes formes, une forme dite très lâche donc débobiner. Il y a des tas de facteurs qui pourront se fixer dessus et ainsi favoriser la production du virus. Inversement, cette chromatine peut exister à l’état très compact. Ici l’accessibilité des régions du virus va être très difficile et c’est ce qu’on observe en réalité quand le virus s’intègre de manière latente dans ces cellules hôtes. La protéine CTIP2 va donc intervenir dans la mise en place de la latence justement en recrutant des enzymes qui ont des activités particulières et qui vont donc modifier des protéines constitutives de la chromatine. Et ainsi de permettre une transition d’une forme à l’autre de la chromatine et donc d’un état productif vers un état latent. Cette protéine a d’ailleurs plusieurs autres points d’impacts.

A l’heure actuelle, du fait de l’existence de ces réservoirs dit latent, le traitement doit être poursuivi toute la vie. Les patients traités avec la multithérapie contiennent très bien l’infection mais on ne peut pas à l’heure actuelle s’affranchir d’un traitement. Le corolaire à ce traitement à prendre toute la vie, ce sont les effets secondaires, qui quelque soit la maladie chronique, à partir du moment où vous prenez un traitement au long court, peuvent apparaître. Effets secondaires qui peuvent être néfastes parce qu’ils peuvent conduire à un arrêt du traitement, et ainsi de favoriser le développement des souches qui deviennent de plus en plus résistantes à toutes les molécules.

Quels sont les solutions qu’on peut proposer ? Combiner deux approches ! La combinaison de ces deux approches, ça va être d’une part de réduire ces fameux réservoirs en les purgeant. Par exemple, en utilisant des drogues qui vont inhiber ces fameuses enzymes qui sont recrutés par nos facteurs qui vont être impliqués dans la mise en place de la latence. Un exemple dont vous avez entendu parler, c’est le fameux antiépileptique qui inhibait une activité spécifique d’une enzyme, et qui malheureusement s’est avéré pas suffisamment efficace : la dépakine ou valproate. A l’heure actuelle dans le laboratoire, nous identifié une autre activité enzymatique qui pourrait être ciblé par des drogues inhibant son activité. L’idée maintenant c’est, non pas de cibler une seule de ces activités enzymatiques, mais c’est d’en cibler plusieurs. Donc à nouveau, de combiner différentes drogues en vue de purger les réservoirs, et cela de l’associer à une multithérapie active, qui du coup, va éliminer, ces fameux réservoirs. Et bien sûr, commencer le traitement le plus tôt possible parce qu’il s’avère qu’un démarrage très précoce du traitement va aussi contribuer à réduire considérablement ce qu’on appelle le pool de ces cellules réservoirs.

L’idée de la stratégie proposée c’est quelque part de réduire considérablement le pool de ces cellules réservoirs de telle sorte que les patients puissent contenir par eux-mêmes l’infection telle qu’elle est observée chez des patients dits élites contrôleurs. Et une fois qu’on en arrive là, le traitement ne sera peut être plus de mise. On pourra dans ces cas-là, si tout va bien, s’affranchir complètement du traitement, puisque le patient aura réduit considérablement ses cellules infectées de manière latente.

Pour y arriver nous proposons ainsi de combiner une purge des réservoirs et de renforcer la multithérapie.